2002年，出演首部电视剧《刑警的故事》从而正式进入演艺圈。
2003年，在都市情感剧《居家男人》中饰演大李一角。
2004年，在李少红执导的电影《人在北京》中担纲男一号 ；同年，与黄渤、陶泽如、孙松、马少华、高秀敏联袂出演都市励志剧《生存之民工》，在剧中饰演性情冷僻极具正义感的民工杨志刚 。
2005年，出演陈坤、郭羡妮、刘松仁、马德钟主演的古装剧《争霸传奇》，在剧中饰演封伍。
2006年，在都市情感剧《谁与争锋》中饰演卢军；同年，在电影《一座城市和两个女孩》担纲男一号”阿青“。
2007年，主演改编自英国文学《呼啸山庄》的民国情感剧《明日已太远》，在剧中饰演男一号卫天熙 ；同年，在刑侦悬疑剧《水中花》中饰演王志强。
2008年，与丁勇岱、徐雅祺、王姬主演都市情感剧《爱的方式》，在剧中饰演少霞的恋人李潇 ；在孙红雷主演的谍战剧《潜伏》中饰演潇洒而儒雅的军人廖三民 。
2009年，和黄渤主演电影《蛋炒饭》;同年主演由张海迪编剧的电影《我的少女时代》。励志剧《乱世玉缘》中饰演出身卑微但却心怀坦荡的奴仆梁忠 ；同年，在悬疑侦探剧《大侦探》中担纲男主角 。
2010年，和邵兵 张恒主演29集国际密战传奇剧《马迭尔旅馆的枪声》，在剧中饰演大反角——叛徒江彬 ；同年和闫妮 耿乐主演由管虎执导的抗日剧《女子军魂》中饰演军需处处长涂红旗一角 。
2011年，与由高虎、宁静联袂主演近代剧《四川往事之有多少爱可以重来》，在剧中饰演四川一户盐井巨商的养子孟天慕 ；同年，在长篇历史连续剧《大秦帝国之崛起》中饰演战国奇人苏秦一角 。
2012年，与金莎、苏青、刘子豪主演近代情感剧《那是一个春天》，在剧中饰演男主角李创 。
2013年，主演的电视剧《生存之民工》在时隔八年后更名为《春天里》并上星在山东卫视首播 。
2014年，主演电影《荒村怨灵》，饰演主人公 吴振堂。
2015年，11月和胡歌孙红雷张嘉译加盟姜伟执导的职场商战剧《猎场》；同年惊悚电影《荒村怨灵》12月11日上映，王小毅饰演主人公吴振堂 。
2016年，凭借主演电影《野长城》，获得美国旧金山国际新概念电影节最佳男主角奖 ；同年自编自导自演电影《五天六夜》拍摄中。
2017年，主演由顾伟导演的电影《二月泉》。
2018年3月搭档李易峰主演由王伟导演的电视剧《隐秘而伟大》 ，同年9月在由欧阳奋强监制、梅子导演的电影《情圣曹雪芹》中饰演曹雪芹 。
2014年宁静参加娱乐访谈类节目《超级访问》，并在节目中承认与王小毅之间的姐弟恋。
王小毅虽然只参演了少数的电影，但演技却是出类拔萃。 （凤凰网评）凭借在《潜伏》中仅仅4集的戏份得到了观众的广泛喜爱和认可，并被网友称为“《潜伏》头号帅哥”。 （网易评）王小毅影视作品硕果累累，其跨度也从共产党、民工到叛徒、书生等，塑造出一些列鲜活多变的人物形象。 （搜狐评）